Huurmoordenaar El Mariachi (Antonio Banderas) leeft een terug getrokken bestaan totdat de corrupte CIA agent Sands (Johnny Depp) hem weet te strikken voor een nieuwe klus. Zijn opdracht is om te voorkomen dat de drugsbaron Barillo (willem Dafoe) de Mexicaanse president vermoord. El Mariachi heeft ook zijn eigen wraak gevoelens tegenover Barillo en gaat op oorlogspad. Met Once upon a time in Mexico voltooid regisseur Robert Rodrigues een trilogie die hij begon met de twee films die hem groot maakte. El Mariachi en Desperado. In dit derde spektakel schitteren Johnny Depp, Willem Dafoe, Salem Hayek, Mickey Roarke en natuurlijk Antonio Banderas